Эмбриотоксическое действие токсических веществ. Современные проблемы науки и образования

1. Эмбриотоксическое действие лекарственных средств - отрицательное влияние вещества на зиготу и бластоцисту, находящихся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки. Чаще всего результатом является формирование грубых пороков развития, что приводит к прерыванию беременности, часто возникает гипоксия плода, иногда - гибель, а у матери - токсикозы беременных (гестозы), самопроизвольный аборт.

Эмбриотоксическое воздействие характеризуют как внутриутробную гибель на ранних стадиях развития зародыша (первые недели). По принципу «все или ничего».

Эмбриотоксическое действие оказывают

• · гормоны (например эстрагены),
• · цитостатики (антиметаболиты - ингибируют определённые биохимические процессы, критически необходимые для размножения злокачественных опухолевых клеток, то есть для процесса деления, митоза, репликации ДНК, что затрагивает и делящиеся клетки зародыша),
• · барбитураты,
• · сульфаниламидные препараты,
• · антибиотики (тормозят синтез белка),
• · никотин.
• · очень опасны гормональные противозачаточные средства. Прием их следует прекратить не менее чем за 6 месяцев до планируемой беременности.
• 2. Тератогенное действие - способность ЛС вызывать пороки развития плода. Происходит приблизительно с 2 до16 недели (в период наиболее интенсивной дифференцировки тканей).

Тератогенное действие зависит от ряда обстоятельств:

• 1. Срок беременности. Наиболее тяжелые пороки, несовместимые с жизнью, возникают от повреждающего воздействия на ранних этапах эмбриогенеза (первые 56 дней). Они заключаются в грубых нарушениях развития головного мозга, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта. В конце данноготпериода тератогенное вещество может вызвать менее тяжелые пороки, часто совместимые с жизнью (пороки сердца, конечностей, половой сферы), но оно делают человека инвалидом. После 8 гестационных недель, когда в основном закончена дифференцировка органов и тканей, но продолжается развитие центральной нервной системы, репродуктивного тракта, не заращение верхней губы и нёба прием женщиной тератогенного вещества вызывает малые морфологические пороки, такие как незаращение верхнего нёба или губы, пороки пальцев рук и репродуктивного тракта.
• 2. Большое значение имеет величина дозы и длительность применения тератогена.
• 3. Тератогенезу способствуют нарушения функции элиминирующих органов (печени и почек).

Существует группа лекарственных веществ, тератогенность которых доказана и применение которых у беременных женщин недопустимо.

К ним относятся:

• · высокие дозы витамина А-расщепление неба,
• · дифенин - противосудорожное, антиаритмическое средство и мышечный релаксант (стабилизацией нейрональных мембран тела нервной клетки, аксонов и в области синапса) - умственная отсталость, микроцефалия, укороченные фаланги пальцев,
• · андрогены,
• · анорексические препараты,
• · противоопухолевые,
• · противоэпилептические,
• · антиэстрогены (кломифенцитрат, тамокси-фен)- Синдром Дауна, пороки развития нервной системы
• · противомалярийные,
• · непрямые антикоагулянты,
• · прогестагены,
• · тетрациклин- тератогенное действие возможны уродства.
• · антагонисты фолиевой кислоты-триметоприм, пиреметамин, их комбинированные препараты(бисептол, бактрим) -гидроцефалия
• · цитостатики,
• · алкоголь- 2% всех тератогенных воздействий (способствует возникновению алкогольного синдрома, дефицита роста, нарушений координации движений, гипотрофии плода.)
• · подозреваются: сульфаниламиды, глюкокортикоиды. диазепам
• 3. Фетотоксическое действие - нарушение какой-либо функции плода в результате действия ЛС на плод. С4 месяца до конца беременности.

Оказывают:

• · анаприлин-брадикардия плода
• · морфин-угнетение дыхательного центра
• · аминогликозиды(стрептомицин, гентамицин, амикацин- связ. с 30S-субъединицей бактериальных рибосом и нарушают биосинтез белков в рибосомах, вызывая разрыв потока генетической информации в клетке). Аминогликозиды проходят через плаценту и могут оказывать нефротоксическое действие на плод, ототоксичность. Имеются сообщения о развитии необратимой двухсторонней врожденной глухоты.
• · тиреостатики (тиамазол, препараты йода)- врожденный зоб, гипотиреоз
• · левомицетин - снижение количества лейкоцитов, анемия.

Дословный перевод термина «тератогенез» означает «рождение монстра» от греческого слова teras, означающего «монстр».

Тератогенным называется действие химических веществ на организм матери, отца или плода, сопровождающееся существенным увеличением вероятности появления структурно-функциональных нарушений у потомства. Вещества, обладающие тератогенной активностью, называются тератогенами.

Большое количество веществ, введенных в организм отца или матери в различные периоды в достаточно больших дозах, может вызвать тератогенез. Поэтому тератогенами в узком смысле этого слова следует называть лишь токсиканты, вызывающие эффект в концентрациях, не оказывающих заметного эффекта на организм родителей.

Существует четыре типа патологии развития плода: гибель, уродства, замедление роста, функциональные нарушения.

Действие токсиканта, сопровождающееся гибелью эмбриона, чаще обозначается как эмбриотоксическое (эмбриотропное).

В ходе изучения тератогенеза выявлен ряд закономерностей, основными из которых являются:

1. Особенности токсикокинетики. Тератогенным действием на плод обладают только те вещества, которые хорошо проникают через плацентарный барьер. Некоторые вещества, например, никотин, усиливают проницаемость этого барьера даже для тех веществ, которые в обычных условиях через него не проходят.

Многие тератогены подвергаются в организме матери или плода биоактивации в результате биотрансформации.

2. Генетическая предрасположенность.

3. Критические периоды чувствительности. Это связано с тем, что процесс формирования различных органов, систем органов, тканей идет в различные периоды развития плода. Тип нарушения, вызванный веществом, определяется стадией развития плода и конкретным временем воздействия. Для развития различных органов «критические периоды» отмечаются в различные периоды после зачатия. Критические периоды с очень высокой чувствительностью эмбриона человека к внешним воздействиям – 3 недели развития (предшествующие имплантации) и 4-7 недели (формирование плаценты).

4. Дозовая зависимость действия. Большинство тератогенов имеет низкий порог дозовой нагрузки., ниже которого вещество не проявляет токсических свойств. По всей видимости, появление дефектов развития предполагает повреждение некоего критического количества клеток, выше того, которое эмбрион в состоянии быстро компенсировать. Если количество поврежденных клеток будет ниже этого уровня, действие токсиканта пройдет без последствий, если значительно выше – произойдет гибель плода.

Механизмы действия тератогенов.

Тератогенный эффект развивается при действии токсиканта в определенной дозе на чувствительный орган в определенный период его формирования. Выявлено множество механизмов, посредством которых вещества оказывают неблагоприятное воздействие. Среди можно выделить:

-генерация мутаций (мутагенз) ; установлено, что около 20% - 30% нарушений развития плода обусловлено мутациями половых клеток родителей, причем мутаций наследуемых; мутации соматических клеток плода на ранних стадиях его формирования также чрезвычайно опасны, т.к. изменяют достаточное количество делящихся клеток.;

- повреждение хромосом - явление разрыва хромосом или их слияния; эти нарушения по современным оценкам являются причиной около 3% нарушения развития плода;

- повреждение механизмов репарации (например, вследствие угнетегения активности определенных ферментов);

-нарушение биосинтеза жизненно важных молекул;

- нарушения энергетического обмена клеток;

- повреждение клеточных мембран;

Тератогенами также являются вещества, затрудняющие поступление в организм матери необходимых для пластического обмена молекул-предшественников и субстратов. Нарушение диеты – дефицит в рационе витаминов, минералов, вызывает замедление роста плода, его гибель, приводит к тератогенезу. При этом изменения плода проявляются раньше, чем нарушения здоровья матери. Наиболее известным примером является эндемический кретинизм, характеризующийся замедлением физического и умственного уровня развития в регионах с низким содержанием йода в воде и почве. Дефицитные состояния могут развиваться при поступлении в организм веществ-аналогов или антагонистов витаминов, аминокислот, нуклеиновых кислот и т.д. Некоторые вещества блокируют поступление необходимых элементов в организм матери и плода. Например, хроническая интоксикация цинком сопровождается существенным снижением поступления в организм меди, являющейся, как известно, эссенциальным элементом.

Тератогенный эффект дают:

Метилртуть (атрофия головного мозга, задержка психического действия);

Свинец (поражение ЦНС);

Полихлорированные бифенилы (низкая масса тела новорожденных, изменение цвета кожных покровов);

Этиловый спирт (задержка физического и психического развития);

Компоненты табачного дыма (снижение массы тела новорожденных);

Мышьяк (снижение массы тела новорожденных, дефекты развития).

В настоящее время тератогенные свойства обнаружены у нескольких сотен химических веществ.

С первых мгновений жизни и до самой последней минуты организм человека взаимодействует с внешней средой.. Это взаимодействие есть необходимое условие для нормального роста и развития человека.

Под влиянием практически любых воздействий в большей или в меньшей степени происходят изменения внутренней среды организма, и все известные реакции его направлены на сохранение или выравнивание ее параметров. Их называют адаптационно-компенсаторными реакциями (адаптация - с лат. приспособление, привыкание), в основе которых лежат адаптационно-компенсаторные механизмы. Если интенсивность или агрессивность фактора не выходит за пределы адаптационно-компенсаторных реакций, организм справляется без особого ущерба. При длительном воздействии происходят разрушение указанных механизмов и развитие заболевания.

Внешняя среда как целостная система включает в себя большое число различных элементов или факторов, различающихся между собой в количественном и качественном отношении.

Физические факторы. К физическим факторам относятся все виды электромагнитных колебаний естественного или искусственного происхождения.

Самым мощным естественным источником электромагнитных колебаний в природе является Солнце. Именно благодаря солнечной энергии происходят все биологические процессы на Земле. Диапазон длин волн солнечных излучений простирается от нескольких долей нм (гамма-излучение) до метровых радиоволн.

Из всех излучений Солнца в видимом диапазоне наиболее сильное биологическое действие имеет ультрафиолетовое излучение. Оно обладает выраженным эритемным действием, т. е. вызывает покраснение кожи человека с последующим образованием пигмента. Это не что иное, как защитная реакция организма от перегрева. Таким образом, прямое воздействие ультрафиолетового излучения на живой организм далеко не безопасно.

Естественные природные источники ЭМП можно разделить на две группы. К первой относятся постоянное электрическое и магнитное поля Земли , ко второй - радиоволны , генерируемые космическими источниками (Солнце, звезды), а также электрические процессы в атмосфере , например разряды молний. Диапазон частот колеблется в широких пределах.

Разные люди неодинаково реагируют на ЭМП, так как обладают разной чувствительностью к ним. Одни люди совершенно не замечают магнитных бурь, другие, напротив, ощущают даже незначительные изменения электромагнитных полей.

Искусственными источниками электромагнитных излучений являются радиостанции, радиолокационные станции, высоковольтные линии электропередач и многие другие передающие технические средства. Они излучают энергию в очень широком диапазоне длин волн - от миллиметров до нескольких десятков и сотен метров. Особенно сильное воздействие наблюдается вблизи источников излучений.

Химические факторы. Химические вещества широко используются человеком на производстве и в быту (консервирующие, моющие, чистящие, дезинфицирующие средства, а также средства для покраски и склеивания различных предметов).

Все химические вещества, используемые в быту , в небольших количествах безопасны для здоровья. Однако нарушение правил их применения может оказать неблагоприятное воздействие на организм.

К химическим веществам следует также отнести и лекарственные препараты , которые назначаются врачами при различных заболеваниях. Многие современные лекарства выпускаются в виде разноцветного драже, имеют очень привлекательный вид, поэтому дети нередко путают их с конфетами. Между тем достаточно и одной таблетки, чтобы вызвать у ребенка серьезное отравление, опасное для жизни.

Биологические факторы. Формы существования живой материи на Земле чрезвычайно многообразны: от одноклеточных простейших до высокоорганизованных биологических организмов. Все известные микроорганизмы можно разделить на три группы: совершенно безопасные для человека (сапрофиты), мы с ними постоянно контактируем, но это никогда не вызывает заболеваний; безусловно вредные, т. е. опасные для здоровья человека (встреча с ними всегда чревата развитием инфекционного заболевания, правда, это случается тогда, когда организм не имеет соответствующей защиты); условно патогенные (это микроорганизмы, которые в обычных условиях не вызывают каких-либо заболеваний у человека, однако, когда организм ослаблен вследствие простудного или хронического заболевания, недостаточного питания, авитаминоза, стресса, утомления и т. д., они могут вызвать заболевания). Выделена группа особо опасных микроорганизмов, вызывающих тяжелейшие заболевания у человека. Это, например, возбудители натуральной оспы, чумы, холеры, туляремии, сибирской язвы, полиомиелита.

Социальные факторы. Социальные факторы связаны с жизнью людей, с их отношением друг к другу и к обществу. Революционные преобразования почти всегда вызывают в обществе социальную напряженность, которая может оказать негативное влияние на отдельного человека и общество в целом. И напротив, спокойное, поступательное, эволюционное развитие общества и общественных отношений гарантирует спокойную, созидательную обстановку и уменьшение влияния факторов социальной природы на состояние здоровья человека.

Психические факторы. Факторы внешней среды, имеющие психическую окраску, связаны со специфическим аспектом жизнедеятельности человека. Поведение человека в различных ситуациях, его восприятие окружающей действительности, ее эмоциональная окраска, характер поведения человека в той или иной ситуации, формирование его личности тесным образом связаны с факторами внешней и внутренней среды и их взаимодействием между собой.

Реализация идей психического и социального здоровья потребует от каждого человека переосмысления таких личностных качеств, как активность и ответственность, а от общества - пересмотра сложившихся приоритетов и традиций в сфере воспитания и образования, труда и отдыха.

Критические периоды развития. Одной из основных закономерностей развития является гетерохронность – разновременность образования закладок органов и различная интенсивность их развития.

Первый критический период – в начале или в середине дробления;

Второй-в начале гаструляции;

Третий – совпадает с формированием зачатков всех органов.

Имплантация (6-7 сутки после зачатия)

Плацентация (конец 2- недели беременности)

Перинатальный (роды)

На этих стадиях зародыш особенно чувствителен к недостатку кислорода, высокой или низкой температуре, механическим воздействиям,и т. д. В критические периоды у зародышей сильно изменяется метаболизм,резко усиливается дыхание, меняется содержание РНК,иммунологически выявляются новые, ранее отсутствовавшие белки. Одновременно падает темп роста. Критические периоды совпадают с активной морфологической дифференцировкой, с переходом от одного периода развития к другому, с изменением условий существования зародыша. (переход зиготы к дроблению, наступление гаструляции, имплантация бластоцисты в стенку матки (у млекопитающих)). С критическим периодом в организме новорожденного связаны резкое изменение условий существования и перестройка в деятельности всех систем организма.

Тератогенез - возникновение пороков развития под влиянием факторов внешней среды (тератогенных факторов) или в результате наследственных болезней.

Тератогенные факторы включают лекарственные средства, наркотики и многие другие вещества. Действие тератогенных факторов имеет дозозависимый характер. У разных биологических видов дозозависимость тератогенного действия может различаться. Для каждого тератогенного фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия. Обычно она на 1-3 порядка ниже летальной. Различия тератогенного действия у различных биологических видов, а также у разных представителей одного и того же вида связаны с особенностями всасывания, метаболизма, способности вещества распространяться в организме и проникать через плаценту. Чувствительность к разным тератогенным факторам в течение внутриутробного развития может меняться. В случаях, когда тератогенное действие оказывают возбудители инфекций, пороговую дозу и дозозависимый характер действия тератогенного фактора оценить не удается.

Основные пороки развития
Пороки развития ЦНС

Пороки развития ЦНС относятся к полигенным болезням.

К факторам, способным оказывать вредное влияние на плод, относятся следующие:

Гипоксия;

Перегревание;

Переохлаждение;

Ионизирующие излучения;

Органические и неорганические тератогены;

Инфекционные факторы;

Лекарственные вещества.

Обращаясь к истории, следует вспомнить о некоторых результатах исследований вредного влияния факторов внешней среды на эмбрион и плод. Например, Greg еще в 1941 г. показал, что заболевание матери краснухой - тератогенный фактор для плода. В конце 1950-х годов в Японии возникла болезнь Минамата (отравление ртутью). За последние 30-40 лет мы узнали: применение во время беременности диэтилстильбэстрола (синтетический эстроген, применялся в I триместре беременности для лечения угрозы прерывания) может быть причиной развития плоскоклеточного рака шейки матки и влагалища в 17-18 лет у девочек.

Проведенные за минувшие десятилетия эпидемиологические исследования выявили ряд лекарственных препаратов, обладающих очевидным тератогенным свойством.

Самым известным примером эпидемической вспышки пороков развития, обусловленной действием тератогенного лекарственного препарата, является случай с использованием талидомида (1961-1962).

Введение антифолиевого вещества аминоптерина (раньше специально использовался в качестве средства, вызывающего аборт) приводит к появлению у плода характерного синдрома пороков развития, прерыванию беременности.

Пороки развития возникали после назначения андрогенов, эстрогенов и прогестинов, оказывающих сильное воздействие на половую дифференцировку.

Сообщалось о довольно большом числе новорожденных, страдающих гипоплазией носового хряща и зернистостью костей, вызванными применением непрямого антикоагулянта варфарина. Наблюдались случаи пороков развития после использования препаратов, предназначенных для лечения заболеваний щитовидной железы. Кроме того, данные препараты порой становились причиной зоба с гипоили гипертиреозом у ребенка.

Противозачаточные гормональные средства способны обусловливать тератогенез с образованием пороков сердца и конечностей. Однако это относится к старым гормональным контрацептивам, тогда как в современных препаратах доза гормонов меньше, и прерывать беременность после их случайного приема нет необходимости.

Были сообщения о случаях развития глухоты у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию стрептомицина или хинина. Глюкокортикоиды нередко способствуют расщеплению верхнего неба и губы (1:1000).

Тетрациклины, введенные матери приблизительно в 8-9 нед беременности, откладываются в костях плода и угнетают рост костей у плода и новорожденного, могут также вызывать изменение цвета зубов и развитие врожденной катаракты.

Назначение салицилатов связывали с самопроизвольным абортом, недоношенностью и геморрагической пневмонией у плода, а при использовании на поздних сроках - с закрытием боталлова протока.

В последние 20 лет стало очевидно: повреждающее действие лекарственных препаратов на плод часто выражается не в возникновении анатомических дефектов. Так, применение андрогенов, эстрогенов и прогестинов иной раз приводило к субанатомическим нарушениям сексуального поведения у мужчин и женщин.

Следует отметить: до сих пор неизвестны причины 80% всех пороков развития;только 10-15% их объясняются влиянием генетических и хромосомных факторов. По приблизительной оценке, только 1-5% врожденных дефектов возникают из-за лекарственных препаратов, остальные - из-за чего-либо другого.

Действие того или иного фактора определяется тем, на какой стадии внутриутробного развития он оказывает свое влияние, и в меньшей степени - характером самого фактора.

Период внутриутробного развития человека можно разделить на стадии, отраженные на рис. 118.

Рис. 118. Стадии внутриутробного развития

Стадия предимплантационного развития начинается с момента оплодотворения яйцеклетки и продолжается до внедрения бластоцисты в децидуальную оболочку на 7-8-й день после оплодотворения. Данный период характеризуется отсутствием морфологической связи между эмбрионом и органами репродуктивной системы женщины, однако это не исключает тесной функциональной связи. Существует представление об относительной устойчивости зародыша на стадии предимплантационного развития к действию повреждающих факторов внешней среды. В связи с выраженной способностью морулы и бластоцисты к полипотентности и регенерации различные патогенные факторы (гипоксия, ионизирующая радиация, химические агенты и др.) или не вызывают гибели зародыша и не нарушают последующее развитие плода, или приводят к его гибели (эмбриотоксический эффект). Такая закономерность известна под названием «все или ничего». Однако иногда повреждения, нанесенные зародышу в предимплантационный период, проявляются позже, во время имплантации и последующих стадий внутриутробного развития.

После имплантации начинаются органогенез и плацентация, которые в основном завершаются к 3-4 мес внутриутробной жизни. В этом периоде наиболее чувствительная фаза развития - первые 3-6 нед онтогенеза. В результате патогенного действия факторов внешней среды у эмбриона и плода в первую очередь поражаются те органы и системы, которые закладываются в данный момент.

После завершения процессов органогенеза и плацентации начинается плодный, или фетальный, период развития, который у человека продолжается до 40 нед беременности. На данной стадии эмбриотоксического и тератогенного действия практически не наблюдается, возможны лишь аномалии развития половых органов у плодов женского пола, возникающие под влиянием лекарственных препаратов андрогенного действия (ложный мужской гермафродитизм). Это связано с относительно поздним завершением формирования наружных половых органов плода человека (12-14 нед внутриутробного развития).

Многочисленные повреждающие факторы внешней среды могут проявить свой патогенный эффект путем проникновения через плаценту или в результате изменения ее нормальной проницаемости. Плацента человека относится к гемохориальному типу, что обеспечивает создание самого тесного контакта между кровью матери и плода. Под понятием «плацентарный барьер» имеют в виду расстояние между внутренней поверхностью капилляра плода и наружной поверхностью цитоплазматической мембраны синцития ворсин. Морфологическим субстратом плацентарного барьера является эпителиальный покров ворсин и эндотелий плодовых капилляров. Плацентарный барьер не пропускает в кровоток плода многие вещества. Контакт осуществляется на большой площади обменной поверхности плаценты - 12-14 м 2 .

Обладая ограниченной проницаемостью, плацента способна защищать организм плода от неблагоприятного действия многих токсических продуктов, попавших в организм матери.

Факторы окружающей среды, оказывающие повреждающее действие на эмбрион, называются эмбриотоксическими.

Тератогенез

Название «тератология» происходит от греческого слова «teras» (в переводе - «чудовище»). Термин «тератогенез» буквально означает производство уродов и уродливых организмов. В последние годы этот термин стал включать в себя понятие о функциональных аномалиях у новорожденного (в том числе о внутриутробной задержке развития и последующих поведенческих нарушениях). О тератогенезе почти ничего не было известно до 1950 г., а происхождение большинства врожденных дефектов считалось генетическим.

Классификации ВПР

Типы ВПР

Мальформация - морфологический дефект в результате внутреннего нарушения процесса развития вследствие генетических факторов.

Дизрупция - морфологический дефект в результате внешнего препятствия или какого-либо воздействия на изначально нормальный процесс развития вследствие тератогенных факторов.

Деформация - нарушение формы, вида или положения части тела, обусловленное механическими воздействиями.

Дисплазия - нарушение организации клеток в ткани вследствие дисгистогенеза.

По тяжести проявления и прогнозу для жизнеспособности:

Летальные пороки развития (0,6%), приводящие к смерти ребенка (до 80% детей умирают в возрасте до 1 года жизни);

ВПР средней степени тяжести, требующие оперативного вмешательства (2-2,5%);

Малые аномалии развития (до 3,5%), не требующие оперативного лечения и не ограничивающие жизненных функций ребенка.

В зависимости от срока действия вредных факторов:

Гаметопатии (мутации в половых клетках родителей и ненаследственные изменения в яйцеклетках и сперматозоидах), реализующиеся в виде наследственных заболеваний и синдромов;

Бластопатии (при поражении бластоцисты - зародыша первых 15 дней после оплодотворения), реализующиеся в виде двойниковых пороков, циклопии и др.;

Эмбриопатии (возникающие в период от 16-го дня до конца 8-й недели беременности и обусловленные тератогенными воздействиями различных физических, химических, биологических факторов), представляющие собой почти все изолированные и множественные ВПР;

Фетопатии (обусловленные повреждением плода в период от 9-й недели до окончания беременности), представленные редкими пороками дистопий и гипоплазий органов.

По анатомо-физиологическому принципу деления тела человека на системы органов.

1. Пороки ЦНС и органов чувств.

2. Пороки лица и шеи.

3. Пороки сердечно-сосудистой системы.

4. Пороки дыхательной системы.

5. Пороки органов пищеварения.

6. Пороки костно-мышечной системы.

7. Пороки мочевыделительной системы.

8. Пороки половых органов.

9. Пороки эндокринных желез.

10. Пороки кожи и ее придатков.

11. Пороки последа.

12. Прочие пороки.

Патогенез ВПР в настоящее время достаточно хорошо изучен. Нарушение развития зародыша на доимплантационной стадии при обратимых повреждениях клеток характеризуется их восстановлением, при необратимых приводит к гибели плода. На более поздних стадиях развития заместительные механизмы репарации поврежденных клеток не действуют, любое нарушение может привести к формированию пороков. Эмбриональный период характеризуется возникновением тканей из клеток эмбрионального зачатка и развитием органов и систем организма, взаимодействием генома зародыша и организма матери, ее гормональной и иммунной систем, связан с процессами размножения, миграции, дифференцировки клеток и формообразованием органов и тканей. Механизмы генетического контроля на поздних стадиях эмбриогенеза могут быть нарушены под воздействием различных внешних факторов, определяемых как тератогены.

Основные клеточные механизмы тератогенеза - изменения размножения (гипоплазия, аплазия органа), миграции (гетеротопии) и диффе-

ренцировки клеток (агенезии органов или систем). К основным механизмам тератогенеза на тканевом уровне относится гибель клеточных масс, замедление распада и рассасывания клеток, нарушение процессов склеивания клеток, что соответственно приводит к таким порокам, как атрезии естественных отверстий, свищи и дефекты в тканях.

Важную роль в определении причин развития ВПР сыграли патогенетические учения о критических и о тератогенных терминационных периодах.

Критические периоды в эмбриогенезе совпадают с периодами наиболее интенсивного формирования органов и характеризуются повышенной чувствительностью зародыша к повреждающему действию факторов внешней среды. Первый критический период у человека приходится на конец 1-й - начало 2-й недели беременности, когда повреждающий фактор чаще приводит к гибели зародыша. Второй критический период начинается с 3-й недели беременности, когда аналогичный фактор индуцирует порок развития.

Продолжение табл. 39

Эмбриональный период
Органогенез
Формирование головного и спинного мозга
Закладка сердца, почек и конечностей
Быстрое развитие мозга, глаз, сердца и
конечностей
Начало развития кишечника и легких Появление пальцев Развитие ушей, почек, печени и мышц
Смыкание неба, формирование суставов
Половая дифференцировка
Развитие плода (фетальный период)
Ощутимые движения век
Открытие век
Нарастание массы и длины тела

Взаимосвязь сроков беременности и пороков развития плода отражена в табл. 40.

Таблица 40

Взаимосвязь сроков беременности с возникновением пороков развития плода

Генетические нарушения

Большинство аномалий у плода - результат неправильного развития оплодотворенного яйца. Такое развитие может начаться в любое время после зачатия. Показано, что чем раньше происходит самопроизвольный аборт, тем выше доля аномальных оплодотворенных яйцеклеток. Более 70% самопроизвольных абортов в I триместре обусловлены генетическими и хромосомными нарушениями. Фолиевая кислота защищает оплодотворенную яйцеклетку (содействует ее репарации), поэтому ее применение рекомендуется у всех беременных группы риска пороков развития.

Электромагнитное излучение и механическая энергия

Ионизирующие излучения

Минимальная интенсивность ионизирующего излучения, необходимая для оказания эмбриотоксического действия или для замедления роста плода, по меньшей мере в 10 раз больше, чем уровень фоновой радиации. Рентгеновское облучение женщин репродуктивного возраста должно быть сведено к минимуму. При дозах облучения > 50 рад возникают крупные пороки и значительное замедление роста плода, однако даже при дозе в несколько рад риск развития лейкоза у новорожденных намного возрастает. Очень высок риск при использовании гамма-излучающих радиоизотопов, таких как I 125 и Тс 99 .

Хроническое воздействие микроволновым облучением (т.е. радиолокационными волнами) связывают с увеличением частоты развития синдрома Дауна. Ультразвук с частотой 1-3 МГц и интенсивностью, превышающей 5 Вт/см 2 , приводил к увеличению показателя смертности эмбрионов и частоты пороков развития у экспериментальных животных. Интенсивность УЗ, используемого для диагностических целей, находится в диапазоне нескольких мВт/см 2 , поэтому особого вреда не наносит, однако сообщалось о снижении слуха у детей при частых УЗИ; у врачей, занимающихся ультразвуковой диагностикой, постепенно развивается вибрационная болезнь.

Гипер- и гипотермия

Гипер- и гипотермия приводят к увеличению частоты возникновения крупных пороков развития. Гипертермия наблюдается при лихорадочных состояниях с высокой температурой у матери при беременности и посещениях ею сауны в этот период.

Инфекции (вирусные и бактериальные)

Основной причиной возможных нарушений развития плода являются вирусные инфекции. Десятки различных вирусов могут вызывать увеличение показателя гибели плодов и частоты возникновения крупных пороков развития. Эмбриотоксические или фетолитические дефекты вызываются или непосредственно трансплацентарной инфекцией (заражение вирусом плода), или опосредованно - вследствие лихорадочного состояния матери. Наиболее патогенен вирус краснухи, особенно в первые 90 дней беременности, - он вызывает врожденные пороки сердца, глухоту и катаракту. Цитомегаловирусная инфекция (передается половым путем или со слюной) может привести к микроцефалии и СЗРП. Вирус Коксаки (энтеровирус) связан со значительным увеличением частоты возникновения расщелин губы и лица, стеноза привратника и других аномалий пищеварительного тракта и врожденных пороков сердца. Вирус герпеса II типа (урогенитальный) может приводить к микроцефалии и заболеванию после рождения вирусной (герпетической) пневмонией. Существует взаимосвязь между вирусом коровьей оспы и дефектами конечностей и ЦНС; вирусом эпидемического паротита и пороком сердца; вирусом гриппа и увеличением общей частоты пороков развития в популяции.

Бактериальные инфекции тоже могут сопровождаться лихорадочным состоянием и высокой температурой, а также инфицированием самого плода, особенно если сочетаются с недоношенностью и преждевременным разрывом плодных оболочек. Во время беременности нельзя применять вакцины, содержащие живые микроорганизмы, поскольку у беременных женщин ослаблен иммунитет. Не существует эффективных методов лечения цитомегаловирусной и герпесвирусной инфекции; вакцин против эпидемического паротита также следует избегать. При заболевании беременной гепатитом вводят человеческий противогепатитный иммуноглобулин; контакт с больным гепатитом не является показанием для вакцинации. При контакте беременной с больным оспой применяется противооспенный гамма-глобулин. В очагах полиомиелита можно проводить вакцинацию беременных женщин той же вакциной, которая применяется у детей. В целом рекомендуются только вакцины, содержащие убитые вирусы.

Онкогены

К онкогенам относятся вещества, способные реагировать с ДНК и видоизменять ее. Доказана трансплацентарная токсичность полициклических ароматических углеводородов, бенз-а-пирена, метилхолантрена, различных триацинов, нитрозомочевины и вторичных аминов. Действие этих факторов как эмбриотоксическое, так и тератогенное.

Неорганические тератогены

Повышение концентрации этих веществ в организме происходит при горнорудных работах, металлургических и металлообрабатывающих процессах. Основным неорганическим тератогеном является свинец, он вызывает расстройства функции ЦНС, приводит к развитию умственной отсталости, церебральных параличей, микроцефалии. Воздействие ртути вызывает расстройства двигательной активности и умственного развития у детей. Кадмий, мышьяк, хроматы снижают умственную активность. Наблюдались гистологические изменения и пятнистость эмали на молочных зубах детей, матери которых употребляли родниковую воду с концентрацией фтора в 20 раз выше нормы.

Другие вредные факторы окружающей среды

Недостаточность питания (группы риска - лица с низким социально-экономическим уровнем; рекомендуется назначение витаминов, фолиевой кислоты).

Недоброкачественные продукты (проросший картофель). Загрязненная питьевая вода.

Физические агенты, используемые в медицине, и др. Лекарственные препараты

А - отсутствие риска - 0,7% препаратов.

B («best» - лучшие) - нет доказательств риска - 19%.

C («caution» - осторожность) - риск не исключен - 66%.

D («dangerous» - опасные) - риск доказан - 7%.

Х - противопоказаны при беременности - 7%.

Оценивать потенциальную пользу и потенциальный вред.

Избегать применения лекарственных средств в I триместре.

Не назначать комбинаций лекарственных средств.

Использовать минимальную эффективную дозу на протяжении минимального времени.

Отдавать предпочтение местным лекарственным формам.

Консультировать беременную по поводу приема любых препаратов, включая анальгетики, витамины, БАДы, растительные препараты и другие средства, применяемые для самолечения.

Контролировать прием всех лекарственных средств беременной.

Контролировать в период лекарственной терапии состояние матери и плода.

Многие лекарственные препараты вызывают привыкание (синдром отмены у новорожденного).

Алкоголь и курение

Алкоголь при беременности в умеренных количествах (менее 30 мл этилового спирта в день) не оказывает вредного влияния на плод. При употреблении беременными этилового спирта в количестве 30-60 мл в день приблизительно у 10% детей происходит задержка внутриутробного роста и наблюдается небольшое число врожденных аномалий. При ежедневном употреблении женщиной >60 мл этилового спирта ее относят к категории алкоголичек, аномалии у плода выражаются главным образом в снижении массы тела при рождении и постнатальной задержке

физического и умственного развития. Причина формирования алкогольного синдрома у плода может быть связана с образованием ацетальдегида в процессе метаболизма, с дефицитом витаминов группы В, недостаточностью питания и общей предрасположенностью к инфекционным заболеваниям.

Курение во время беременности может сопровождаться увеличением частоты самопроизвольных абортов и дефектов нервной трубки. По мере увеличения срока беременности у курящих женщин происходит снижение перфузии плаценты, что приводит к гистологическим изменениям, старению плаценты, СЗРП. Возрастает частота отслойки плаценты, преждевременных родов, гестозов.

Анестезирующие средства

Местная анестезия не создает проблем для плода. При общем обезболивании вредное воздействие на плод может наблюдаться только в том случае, если допущено развитие гипоксии, приводящей к нарушению перфузии в плаценте.

Антимикробные средства

Пенициллины, цефалоспорины, макролиды неопасны для плода.

Аминогликозиды (гента-, мономицин) лучше исключить, они оказывают отонефротоксическое действие.

Стрептомицин назначают при туберкулезе у беременных в том случае, если риск его негативного влияния меньше, чем от основного заболевания.

Тетрациклины противопоказаны абсолютно - приводят к нарушению развития костей, зубов.

Сульфаниламиды не следует использовать, они нарушают связывание билирубина у новорожденного и приводят к развитию ядерной желтухи (необратимое изменение функции головного мозга).

Производные налидиксовой кислоты при беременности не следует назначать, они вызывают гидроцефалию.

Левомицетин, примененный перед родами, вызывает развитие «серого синдрома» плода, но в течение беременности менее опасен для плода.

Метронидазол (флагил, трихопол) - возможно его применение со II триместра, в I триместре препарат лучше не назначать.

Противогрибковые препараты не всасываются в пищеварительном тракте, поэтому безопасны.

Антитиреоидные препараты (мерказолил) в крови плода снижают концентрацию тиреоидных гормонов.

Тироксин не проникает через плацентарный барьер, рилизинг-факторы проникают и приводят к развитию зоба.

Антиэстрогены (кломифен, клостильбегит) могут способствовать многоплодной беременности.

Гипотензивные препараты все оказывают побочное действие. Лучший препарат - гидралазин (периферический вазодилататор).

Допегит при гипертонической болезни может приводить к гемолитической анемии, вызывать кишечную мекониальную непроходимость.

β -адреноблокаторы в больших дозах увеличивают тонус матки, способствуют внутриутробной задержке роста плода.

Ганглиоблокаторы вызывают паралитическую кишечную непроходимость у новорожденного.

Препараты раувольфии обусловливают заложенность носа, угнетение дыхательной функции.

Нитраты (нанипрусс, перлинганит) используют для управляемой нормотонии в родах. Препараты метаболизируются в цианиды, отравляющие новорожденного (при длительном применении).

Ингибиторы простагландинсинтетазы (салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства) угнетают синтез простагландинов, способствуют снятию угрозы прерывания беременности. Большие дозы на ранних сроках нарушают свертывающую систему крови, вызывают расстройство дыхательной функции, закрытие боталлова протока, гибель плода в матке.

Транквилизаторы - убедительных данных об их вреде при применении в разумных дозах нет. Но назначать транквилизаторы следует только по строгим показаниям, ибо эти препараты вызывают привыкание (синдром отмены).

Примечание: + - препарат выбора; (+) - можно назначать; (-) - лучше не назначать; - - противопоказан.

Факторы риска развития ВПР

Непланируемая беременность.

Поздний материнский возраст.

Недостаточный пренатальный контроль.

Вирусные инфекции.

Прием лекарств с тератогенным воздействием.

Алкоголь.

Курение.

Наркотики.

Недостаточное питание.

Профессиональные вредности.

Бедное здравоохранение многих стран.

Показания к периконцепционной профилактике ВПР

Генетик (1-я встреча до наступления беременности)
Анамнез, родословная, осмотр, цитогенетические и другие генетические исследования по показаниям, прогноз потомства, рекомендации по планированию беременности и профилактике ВПР у плода
Гинеколог	Уролог/андролог	Другие специалисты
Анамнез, гинекологический статус, исследование микробной флоры влагалища, гормональные и другие исследования, базальная температура, планирование беременности	Спермограмма, лечение острых и хронических заболеваний	Соматический статус, санация очагов хронических инфекций, обследование на ЗППП, хронические вирусные инфекции, токсоплазмоз и др., антитела к вирусу краснухи для решения вопроса о необходимости иммунизации
Генетик (2-я и 3-я встреча в период I и II триместра беременности)
Периконцепционное лечение женщин: мультивитамины с высоким содержанием фолиевой кислоты (0,8 мг) и диета в течение 2-3 мес до зачатия и 2-3 мес после наступления беременности Пренатальная диагностика ВПР и хромосомной патологии у плода: ультразвуковое обследование в рекомендуемые сроки, скрининг материнских сывороточных маркеров (АФП, ХГ, неконъюгированный эстриол), инвазивные методы диагностики (по показаниям) Анализ результатов пренатального обследования плода и оценка индивидуального генетического риска на ВПР в период настоящей беременности
Генетик (4-я встреча)
Медико-генетическое консультирование, осмотр новорожденного (по показаниям)

Декалог заповедей для профилактики ВПР (генетик Эдуардо Кастильо, Бразилия)

Любая фертильная женщина может быть беременной.

Пытайся завершить комплектование своей семьи, пока ты молод.

Осуществляй пренатальный контроль в установленном порядке.

Сделай вакцинацию против краснухи до беременности.

Избегай медикаментов, за исключением строго необходимых.

Избегай алкогольных напитков.

Избегай курения и мест курения.

Ешь хорошо и разнообразно, предпочитая фрукты и овощи.

Спроси совета относительно риска для беременности на своей работе.

Если сомневаешься, проконсультируйся у своего врача или у врача специализированной службы.

1

В данной работе приведены материалы по изучению эмбриотоксического действия антибактериального препарата «Доксициклин-комплекс», в состав которого входят: доксициклина гиклат – 100 мг/мл и бромгексина гидрохлорид – 5 мг/мл, а в качестве вспомогательных веществ лактулоза – 100 мг/мл и солюфор – до 1 мл. Исследования проводили на 2 группах нелинейных виргинных крыс (n=15 в каждой группе) с исходной массой 230–250 г. Первая группа животных (контроль) получала растворитель, содержащий солюфор и вспомогательные вещества бромгексин и лактулозу из расчёта 100 мг/кг массы тела, вторая группа (опыт) получала препарат «Доксициклин-комплекс» в дозировке 100 мг/кг массы тела животного (10 мг/кг по действующему веществу – доксициклина гиклат). Расчёт показателей эмбриотоксического эффекта проводили согласно методическим рекомендациям Фармакологического Государственного комитета («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», Москва, 2005). На основании результатов вскрытия животных были определены следующие показатели: количество желтых тел, количество мест имплантации, количество живых и мертвых плодов, регистрировали данные о предимплантационной и постимплантационной гибели плодов, измеряли краниокаудальный размер плодов, проводили внешний осмотр плодов и определяли количество плодов с аномалиями развития, изучали состояние костной системы и состояние внутренних органов плодов, в частности, регистрировали количество обследованных плодов с аномалиями развития. На основании полученных данных установлено, что исследуемый препарат «Доксициклин-комплекс» обладает эмбриотоксическими свойствами и оказывает отрицательный эффект на потомство во время начального периода беременности.

бромгексин

эмбриотоксичность

антибиотические средства

доксициклина гиклат

1. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. Лактулоза в терапии заболеваний органов пищеварения // Российский гастроэнтерологический журнал. – 2000. – № 2.

2. Домницкий И.Ю. Случай аспергиллеза у голубя // Ветеринарная практика. – 2007. –№ 2(37). – С. 71-72.

3. Енгашев С.В., Сазыкина К.И., Волков А.А., Староверов С.А., Козлов С.В. Терапевтическая эффективность препарата «Доксициклин комплекс» при болезнях органов пищеварения у молодняка свиней // Ветеринарная патология. – 2013. – № 4 (46). – С. 24-31.

4. Никулин И.А., Шумилин Ю.А. Применение пуриветина для лечения гепатоза новорожденных телят // Ветеринарный врач. – 2007. – № 1. – С. 37-39.

5. Ратных О.А., Никулин И.А., Беляев В.И. Эмбриотоксическое и тератогенное действие нового гуминового препарата энерген-аква // Вестник Воронежского государственного аграрного университета. – 2012. – № 1. – С. 94-95.

6. Сазыкина К.И. Применение комплексного антибиотического препарата «Доксициклин-комплекс» при лечении респираторных заболеваний смешанной бактериальной этиологии // Международный научно-исследовательский журнал. – 2014. –№ 1-4 (20). – С. 78-80.

7. Сазыкина К.И., Енгашев С.В., Волков А.А., Староверов С.А., Козлов С.В. Конструирование комплексного антибактериального препарата на основе доксициклина, лактулозы и бромгексина // Ветеринарная патология. – 2013. – № 4 (46). – С. 83-88.

8. Houtmeyers E., Gosselink R., Gayan-Ramirez G., Decramer M. Effects of drugs on mucus clearance // Eur Respir J. – 1999. – V. 14. – P. 452-467.

9. Matsuda Y., Hobo S., Naito H. Transferability of Cephalothin to the Alveolar Cavity in Thoroughbreds // J. Vet. Med. Sci. – 1999. – 61 (3). – P. 209-212.

10. Tenover F.C. Глобальная проблема антимикробной резистентности // Русский медицинский журнал. – 1996. – Т.3, № 4. – С. 217-219.

Введение

Первостепенное внимание научного сообщества уделяется поиску новых противомикробных средств или их комбинаций, обладающих комплексным профилактическим и терапевтическим потенциалом, позволяющим снизить риск возникновения побочных эффектов и осуществить полноценную терапию . Особое значение при этом придается снижению токсичности препаратов и повышению их биодоступности .

Известно, что практически все антибактериальные препараты обладают эмбриотоксическим действием, соответственно, экспериментальное изучение отдаленных последствий воздействия на организм химических веществ является существенным разделом токсиколого-гигиенической оценки лекарственных препаратов . В комплексе биологических эффектов, относящихся к отдаленным последствиям воздействия химических факторов, важное значение имеет изучение влияния химических соединений в пренатальный период развития организма. В настоящее время накоплены многочисленные данные о возможном влиянии химических веществ на процессы эмбриогенеза .

Выявление реальной и потенциальной опасности вредного действия химических веществ на плод в условиях эксперимента на лабораторных животных требует унифицированных методических подходов для выбора тест-объектов, испытуемых доз, продолжительности опыта и количественной оценки результатов. Общепринятое понятие - эмбриотоксичность подразумевает потенциальную возможность какого-либо вещества оказывать отрицательный эффект на потомство во время начального периода беременности, т.е. в период между зачатием и образованием эмбриона .

Учитывая широкое, а не редко и бесконтрольное применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия в животноводстве и птицеводстве , необходимо особое внимание уделять изучению фармако-токсикологических свойств разрабатываемых химиотерапевтических препаратов, в том числе определению эмбриотоксических свойств .

Цель исследования. Провести экспериментальное изучение эмбриотоксического действия новой лекарственной формы разработанного препарата «Доксициклин-комплекс» на лабораторных животных.

Материалы и методы исследований

Исследуемый объект - комбинированный антибактериальный препарат, представляющий собой сочетание следующих компонентов: доксициклина гиклат - 100 мг/мл, бромгексина гидрохлорид - 5 мг/мл, а в качестве вспомогательных веществ лактулоза - 100 мг/мл и солюфор (поливинилпирролидон).

Исследования проводились в соответствии с «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985), «Методическими указаниями по гигиенической оценке новых пестицидов» (Киев, 1988), методическими рекомендациями Фармакологического Государственного комитета («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», Москва, 2005) и приказа МЗ РФ №267 от 19.06.2003 «Об утверждении правил лабораторной практики». Эксперименты проводили на беспородных белых половозрелых виргинных (неоплодотворенных) самках крыс массой 230-260 г.

Животных содержали в виварии согласно санитарным правилам и на стандартном рационе в соответствии с приказом МЗ СССР № 1045-73 от 06.04.73 г.; правилами лабораторной практики и приказом МЗ СССР № 1179 от 10.10.83 г. Животные находились в виварии при стандартном освещении (12 ч свет/12 ч темнота) при температуре воздуха 20 °С и относительной влажности 70 %. Работу с животными проводили в соответствии с приказом МЗ СССР № 755 от 12.08.77 г. и правилами, принятыми Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей.

Эмбриотоксические свойства доксициклина изучали в дозе 10 мг/кг (терапевтическая доза).

Интактные половозрелые самцы массой 280-350 г., случённые с самками для индукции беременности, после подтверждения наступления беременности из эксперимента были исключены. Перед постановкой эксперимента у каждой самки брались вагинальные смывы. Животное считалось беременным, если в смывах при микроскопических исследованиях обнаруживались сперматозоиды (этот день считают первым днём беременности). Изучение безопасности «Доксициклин-комплекс» в антенатальном периоде проводили на нелинейных виргинных крысах 2-х групп (n=15 в каждой группе) с исходной массой 230-260 г. Животным вводили следующие исследуемые вещества: I группа (контроль) - солюфор (растворитель), содержащий вспомогательные вещества бромгексин и лактулозу - в адекватных объемах (исходя из объемов препарата, вводимого опытной группе животных или 100 мг/кг массы тела);

II группа (опыт) - препарат «Доксициклин-комплекс» в дозировке 10 мг/кг массы тела животного по действующему веществу (Доксициклина гиклат).

Препараты вводили животным при помощи желудочного зонда один раз в сутки в одно и то же время с 1 по 19 дни беременности. На 20 день беременности под эфирным наркозом производили эвтаназию крыс и их вскрытие. На основании результатов вскрытия животных были определены следующие показатели: количество желтых тел, количество мест имплантации, количество живых и мертвых плодов, регистрировали данные о предимплантационной и постимплантационной гибели плодов, измеряли краниокаудальный размер плодов, проводили внешний осмотр плодов и определяли количество плодов с аномалиями развития, изучали состояние костной системы и состояние внутренних органов плодов, в частности, регистрировали количество обследованных плодов с аномалиями развития.

После наружного осмотра и морфометрии плоды каждого помета фиксировали в 96° этаноле и использовали для изучения состояния скелета по методике Доусона. Окрашивание скелета ализарином (методика Доусона, модифицированная в отделе эмбриологии НИИЭМ АМН СССР). Окрашивание окостеневших участков скелета плодов производили погружением плодов в слабый раствор ализарина красного. Затем плоды изучали, учитывали аномалии скелета, количество точек окостенения в различных костных образованиях. Данные, полученные при вскрытии каждого животного, протоколировали.

Результаты исследования и их обсуждение. Оценка состояния генеративной функции крыс под воздействием препарата «Доксициклин-комплекс» не выявила достоверных изменений предимплантационной гибели эмбрионов, которая составила 6 % в опытной и 5 % в контрольной группе, что указывает на однородность групп животных. Вместе с этим отмечаются достоверные изменения при исследовании постимплантационной гибели плодов, которая в опытной группе составила 15,7 %, что значительно выше по сравнению с 7,14 % в контрольной группе животных (табл. 1). Данные изменения свидетельствуют о высокой эмбриотоксичности препарата.

Таблица 1 . Оценка состояния генеративной функции крыс под воздействием препарата «Доксициклин-комплекс»

	Опытная группа			Контрольная группа
	Число живых плодов	Число мёртвых плодов	Число имплантов	Число живых плодов	Число мёртвых плодов	Число имплантов
Среднее на одно животное
Всего

Внешний осмотр плодов во время вскрытия самок опытной группы, получавшей «Доксициклин-комплекс» в терапевтической дозе, выявил патологии плодов. Наблюдали возникновение разнообразных уродств у 47,4 % плодов. Среди аномалий развития чаще всего наблюдались расщепление верхнего неба, гипоплазия нижней челюсти, гипоплазия и синдактилия конечностей. В контрольной группе данных патологии плодов не обнаружено. Кроме того, у 47,4 % плодов, которым орально вводили «Доксициклин-комплекс», были обнаружены подкожные кровоизлияния, геморрагии в оболочке мозга, скопление крови в серозных полостях (табл. 2).

Таблица 2. Исследование эмбриотоксического действия препарата «Доксициклин-комплекс» на белых крысах при оральном введении

Показатели
	контроль
Количество беременных самок
Количество желтых тел
Количество мест имплантации
Количество живых плодов
Количество мертвых плодов
Предимплантационная гибель, %
Постимплантационная гибель, % Масса плода, г
Краниокаудальный размер, мм
Внешний осмотр плодов: количество обследованных плодов из них с аномалиями развития:	всего осмотрено 182 плод с внешними аномалиями плодов не обнаружено
Состояние костной системы: количество обследованных плодов из них с аномалиями развития: абс %
Состояние внутренних органов: количество обследованных плодов из них с аномалиями развития: абс %

Заключение

Комбинированный антибактериальный препарат на основе доксициклина, лактулозы и бромгексина обладает эмбриотоксическими свойствами, что подтверждает постимплантационная гибель плодов (15,7 %) и возникновение уродств у 47,4 % плодов опытной группы. По результатам исследований следует исключить «Доксициклин-комплекс» из числа антибиотиков, назначаемых животным во время беременности и вязки.

Рецензенты:

Калюжный И.И., д.вет.н., профессор кафедры «Терапия, акушерство и фармакология» ФГБОУ ВПО «Саратовский ГАУ им. Н.И. Вавилова», г. Саратов.

Домницкий И.Ю., д.вет.н., профессор кафедры "Морфология, патология животных и биология" ФГБОУ ВПО «Саратовский ГАУ им. Н.И. Вавилова», г. Саратов.

Библиографическая ссылка

Сазыкина К.И., Волков А.А., Староверов С.А., Ларионов С.В., Козлов С.В. ИЗУЧЕНИЕ ЭМБРИОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА «ДОКСИЦИКЛИН – КОМПЛЕКС» // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 3.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=13302 (дата обращения: 01.02.2020). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»